NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin) 14-05-2015

AKI (Acute kidney injury) reprezinta un sindrom ce rezulta din multipli factori cauzativi cu manifestari clinice variate incepand de la cresteri mici ale creatininei serice pana la insuficienta renala anurica. Se caracterizeaza din punct de vedere functional printr-un declin al ratei de filtrare glomerulara (GFR) si biochimic printr-o acumulare de compusi nitrogeni. Numeroase studii au confirmat legatura clara dintre severitatea AKI si mortalitatea pe termen scurt si lung, durata spitalizarii si costurile acesteia. De asemenea, se cunoaste ca AKI per se poate cauza leziuni si in alte organe ca plamani, creier, miocard si sa duca la multiple disfunctii. Este de cele mai multe ori asimptomatic si stabilirea diagnosticului se face pe baza biomarkerilor functionali.

Un biomarker ideal pentru identificarea AKI ar trebui sa fie: noninvaziv, cu sensibilitate si specificitate pentru o detectie timpurie, analiza si timpul de turnover sa fie rapide, sa poata identifica etiologia AKI si sa poata ajuta la prognostic, sa diferentieze AKI de boala renala cronica.

Factorii prerenali – depletia volumului, scaderea volumului efectiv circulant, alterari in calibrul arteriolelor glomerulare – duc la cresteri ale creatininei serice.

Factori postrenali ca obstructia tractului urinar de asemenea determina cresteri ale creatininei serice.

Diagnosticul AKI se bazeaza pe aparitia nivelelor crescute de creatinina serica. Creatinina este marker al functiei renale si nu al leziunii renale si aceasta nu poate fi un marker ideal pentru AKI deoarece:

Creatinina serica normala este influentata de numerosi factori nonrenali ca varsta, sexul, masa musculara, metabolismul muscular, medicatie, starea de hidratare, statusul nutritional, secretia tubulara;
Unele boli renale acute si cronice nu dau intotdeauna cresteri ale nivelelor de creatinina datorita conceptului de rezerva renala (ar trebui ca 50% din functia renala sa fie pierduta pentru ca nivelele sa inceapa sa creasca);
Nu reflecta adevarata diminuare a GFR;
O crestere a creatininei reprezinta o indicatie tarzie a schimbarilor functionale in GFR.

Un biomarker “troponin-like” pentru AKI care sa fie usor de masurat, neafectat de alte variabile biologice si capabil de o detectie timpurie si risc de stratificare ar imbunatati substantial diagnosticul AKI. NGAL pare sa fie un biomarker promitator pentru acesta. Studii aleatoare pe grupe de pacienti au aratat ca nivelele NGAL atat plasmatic, cat si urinar pot indica aparitia AKI in cateva ore dupa o problema renala si cu 24-48 ore inainte ca nivelele de creatinina serica sa inceapa sa creasca.

Structura si rol biologic NGAL

Initial, NGAL a fost identificata ca proteina noua izolata din granulele neutrofilelor umane. Este o proteina de 25 kDa ce se leaga covalent de gelatinaza neutrofilica. Este membra a familiei lipocalinelor, proteine de legare. Poate fi inalt indusa in celulele epiteliale si mediaza raspunsul inflamator prin legarea de chemoatractantii neutrofili, particular tripeptid N-formilat si posibil leucotriene B4 si factori de activare plachetari. Prin aceste interactii, NGAL se presupune ca are importante functii imunomodulatoare. Neutrofilele mature periferice nu au expresia mRNA NGAL si acesta e sintetizat in stadiul timpuriu al mielocitelor in granulopoeza in timpul formarii granulelor secundare. mRNA NGAL este exprimat in: maduva osoasa, uter, prostata, glanda salivara, stomac, colon, trahee, plaman, ficat si rinichi. Ca si alte lipocaline, NGAL formeaza o structura tertiara cu un calix hidrofob care leaga mici molecule lipofile. Majoritatea liganzilor pentru NGAL sunt siderofore (mici molecule ce leaga fierul). Expresia NGAL este indusa marcant in celulele epiteliale, mediata via NF-kB, si joaca un rol central in controlul supravietuirii si proliferarii celulare.

In leziunile renale, rolul biologic al NGAL este de a conserva functia, atenuarea apoptozei si raspunsului proliferativ.

NGAL urinar este de asemenea un marker al bolii renale cronice. Nivelele sunt ridicate si se coreleaza semnificativ cu creatinina serica, GFR si proteinuria. De asemenea, NGAL urinar s-a demonstrat a fi un marker timpuriu la pacientii cu nefropatie IgA si nefrita lupica si poate fi crescut si in infectiile tractului urinar.

Studiile confirma ca masurarea plasmatica si urinara a NGAL asigura noi informatii si indica aparitia AKI mult mai timpuriu decat biomarkerii conventionali ai functiei renale astfel incat se poate spune ca reprezinta o “troponina” a rinichiului.

Inca din 2005 s-a aratat ca nivelele urinare si serice ale NGAL reprezinta un marker sensibil, specific si inalt predictiv pentru leziunile renale acute dupa operatiile pe cord. ~ntr-un trial dublu-orb pe 80 de copii cu bypass cardiopulmonar s-a constatat ca NGAL confirma efectele renoprotectoare care nu au fost identificate prin nivelele de creatinina serica. Rezultatele unui studiu din 2010 indica faptul ca NGAL seric este un predictor independent al mortalitatii in 28 de zile la pacientii de la terapie intensiva cu dializa dependenta de AKI. Un studiu din 2011 pe 2.322 de pacienti cu sindrom cardiorenal a demonstrat ca, desi nivelele de creatinina serica nu sunt ridicate, NGAL poate detecta pacientii cu AKI ce au risc crescut pentru evenimentele clinice adverse.

NGAL aduce o acuratete semnificativa in predictia AKI in combinatie sau fara GFR sau alti parametri si are o valoare predictiva importanta la pacientii cu creatinina serica normala.

Limitari si perspective

Trebuie mentionat ca exista si limitari ale utilizarii NGAL ca marker AKI. Aceasta se datoreaza urmatoarelor:

Majoritatea studiilor au fost facute in centre singulare pe numar mic de pacienti;
Multe studii nu au inclus pacientii cu boli renale cronice;
Unele studii doar au raportat asocieri statistice fara a studia si sensibilitatea si specificitatea markerului, fapt esential pentru acuratetea determinarii;
Doar putine studii au investigat biomarkeri pentru predictia severitatii, morbiditatii si mortalitatii AKI;
Nivelele plasmatice pot fi influentate de alte variabile coexistente ca bolile renale cronice, infectii si inflamatii sistemice, cancer;
Nivelele urinare sunt influentate de bolile renale cronice, inflamatia renala si infectiile tractului urinar.

Viitoarele experimente ar trebui sa puna accentul pe identificarea pacientilor care prezinta NGAL pozitiv, dar creatinina serica negativa. Ramane de evaluat performanta NGAL combinata cu parametrii clinici si biochimici. De asemenea, studiile asupra NGAL ar trebui aprofundate pentru a ajuta clinicienii in detectarea, prognoza si diagnosticul AKI timpuriu.

Alti biomarkeri candidati la diagnosticul AKI ar fi IL-18, cystina C, kidney injury molecule-1 etc.

Concluzii

NGAL plasmatic si urinar este un biomarker pentru predictia timpurie AKI dupa bypass cardiopulmonar, transplant renal etc;
Nivelele NGAL pot face diferentierea intre AKI si azotermia prerenala;
Este un factor promitator in predictia si monitorizarea AKI nefrotoxic;
Reprezinta un excelent biomarker “troponin-like” de sine statator in predictia AKI, cat si a celorlalte evenimente clinice.